作為一款被認(rèn)為具有“千億市場”的潛力產(chǎn)品，PD-1在過去幾年間，經(jīng)歷了最為迅猛的考驗(yàn)，包括定價競爭、醫(yī)保談判降價、出海受阻等。

　　截至2022年年末，獲得上市批準(zhǔn)的PD-1單抗共有10款，包括8款國產(chǎn)PD-1單抗，分別屬于君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、康方生物、譽(yù)衡生物、復(fù)宏漢霖和樂普生物。此外還有兩款境外獲批的PD-1，分屬于默沙東和百時美施貴寶。

　　2022年，PD-1單抗交出了怎樣的成績單？

　　有的大幅下滑，有的“逆風(fēng)翻盤”？

　　若以獲批時間區(qū)分，君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州獲批時間較早，被稱為“PD-1四小龍”。目前除了恒瑞醫(yī)藥，其余三家藥企已悉數(shù)披露年報。

　　從整體銷售額來看，據(jù)“V觀財報”(微信號ID:VG-View)測算，2022年，“PD-1四小龍”的PD-1產(chǎn)品，君實(shí)生物特瑞普利單抗、信達(dá)生物信迪利單抗和百濟(jì)神州替雷利珠單抗在中國共實(shí)現(xiàn)超55億元的銷售額，同比增長15.88%。

　　2021年“四小龍”PD-1銷售額排行為恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、百濟(jì)神州和君實(shí)生物。但2022年座次出現(xiàn)洗牌，百濟(jì)神州和君實(shí)生物在報告期內(nèi)實(shí)現(xiàn)銷量增長，信達(dá)生物則大幅下滑，百濟(jì)神州銷量首次超越信達(dá)。

　　具體來看，百濟(jì)神州替雷利珠單抗在中國的銷售額共計4.229億美元，合人民幣28.59億元，同比增幅達(dá)到65.8%。百濟(jì)神州表示，一方面，醫(yī)保報銷范圍擴(kuò)大帶來新增患者需求，另一方面，銷售團(tuán)隊擴(kuò)大，藥品進(jìn)院數(shù)量增加。

　　與百濟(jì)神州銷售額持續(xù)增長不同，君實(shí)生物2021年曾陷入銷售谷底，2022年實(shí)現(xiàn)“翻盤”。年報顯示，特瑞普利單抗在報告期內(nèi)實(shí)現(xiàn)銷售收入約7.4億元，雖然沒能回到十億銷售額的高點(diǎn)，但已同比增長78.8%。

　　2022年年初，君實(shí)生物公告稱與阿斯利康就特瑞普利單抗在中國大陸地區(qū)的推廣合作結(jié)束。彼時業(yè)界一片嘩然，當(dāng)日股價應(yīng)聲大跌。

　　此后，君實(shí)生物披露，聘任李聰為公司聯(lián)席首席執(zhí)行官，全面負(fù)責(zé)公司商業(yè)化。從2022年年報披露的銷售額來看，君實(shí)生物特瑞普利單抗完成了目標(biāo)。但君實(shí)生物抗腫瘤藥物2022年的毛利率為65.48%，同比下降五個百分點(diǎn)。

　　對于2022年的信達(dá)生物而言，可謂“得之醫(yī)保，也失之醫(yī)?！?。其PD-1產(chǎn)品信迪利單抗銷售額上市四年以來首次下滑。根據(jù)信達(dá)生物合作伙伴禮來年報，信迪利單抗(達(dá)伯舒)2022年銷售額為2.93億美元，約合20.13億元，同比下滑近30%。

　　公開資料顯示，信迪利單抗于2019年以降價64%的代價成為當(dāng)年唯一進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的PD-1產(chǎn)品，在醫(yī)保放量下，2019年至2021年，信迪利單抗銷售額分別為10.15億元、24.9億元和28.01億元，增長幅度分別為145%和15%。

　　但在2021年年末進(jìn)行的醫(yī)保談判中，信迪利單抗經(jīng)歷二次降價。雖然在大幅降價后，信迪利單抗的一線鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、一線非鱗NSCL、一線肝癌三項(xiàng)適應(yīng)癥納入醫(yī)保，但適應(yīng)癥擴(kuò)增未能抵消醫(yī)保降價帶來的影響。信達(dá)生物在2022年年報中，談及信迪利單抗銷量下滑時稱，原因是受醫(yī)保降價與疫情雙重影響。

　　“V觀財報”注意到，三家藥企報告期內(nèi)虧損均進(jìn)一步擴(kuò)大。2022年，君實(shí)生物凈虧損拉大至23.88億元，營收也同比降低63.89%；百濟(jì)神州凈虧損136.42億元，虧損擴(kuò)大40%；信達(dá)生物虧損為人民幣24.62億元，虧損擴(kuò)大21.37%。PD-1產(chǎn)品能否造血，仍有待時間驗(yàn)證。

　　而就新入局的企業(yè)而言，已有藥企從PD-1產(chǎn)品中獲益。近日，康方生物成功摘B，就源自創(chuàng)新藥產(chǎn)品PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利單抗注射液與PD-1派安普利單抗開啟放量。

　　2022年，卡度尼利單抗實(shí)現(xiàn)銷售額5.46億元，派安普利單抗銷售額為5.58億元。值得注意的是，派安普利單抗于2021年8月上市，2022年為第一個完整的銷售年度。而卡度尼利單抗于2022年6月底上市，僅五個月便賣出五個億的銷售額。

　　不過，為推動兩款產(chǎn)品商業(yè)化，康方生物報告期內(nèi)銷售及營銷開支同比增長209%至5.52億元，再加上報告期內(nèi)大額的研發(fā)開支，該公司年內(nèi)虧損拉大至14.22億元。

　　同樣在2022年獲得PD-1產(chǎn)品生產(chǎn)批件的18A企業(yè)還有復(fù)宏漢霖。2022年3月，斯魯利單抗獲批上市。報告期內(nèi)，斯魯利單抗實(shí)現(xiàn)銷售收入3.39億元，并完成27省份的招標(biāo)掛網(wǎng)，銷售團(tuán)隊擴(kuò)大至近400人。

　　值得注意的是，康方生物與復(fù)宏漢霖的PD-1產(chǎn)品目前都未能進(jìn)入醫(yī)保，報告期內(nèi)主要依靠商業(yè)化團(tuán)隊角逐院外市場，與“四小龍”依賴醫(yī)保放量的商業(yè)化路徑走出明顯差異化。2023年，PD-1銷售額座次會否發(fā)生更迭？還有待觀察。

　　出海：轉(zhuǎn)戰(zhàn)歐洲和東南亞？

　　以PD-1產(chǎn)品作為中國創(chuàng)新藥的觀察窗口，除了醫(yī)保影響，另一重要維度就是能否成功“出海”。而在2022年，信達(dá)生物與康方生物“一喜一悲”，使PD-1海外化陷入謎題。

　　就信達(dá)生物而言，作為PD-1產(chǎn)品闖美的先行者，在2022年年初遭遇碰壁。3月，FDA拒絕了信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者一線治療的新藥上市申請。

　　值得注意的是，信達(dá)生物此前與美國禮來達(dá)成合作，禮來承諾最高可達(dá)8.25億美元的潛在里程碑付款以獲得信迪利單抗的海外權(quán)益。而在出海受阻之下，信達(dá)生物未獲得潛在里程碑付款。同時，據(jù)媒體報道，禮來已正式放棄信迪利單抗在中國以外的權(quán)益。

　　對于該事件，多家券商發(fā)布研報認(rèn)為，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海之路道阻且長。浦銀國際研報稱，此次結(jié)果預(yù)示著FDA將對中國創(chuàng)新藥在美報批上市提出更高的要求。

　　信達(dá)生物之后，君實(shí)生物、百濟(jì)神州的赴美之路也相繼出現(xiàn)波折。

　　2022年12月27日，君實(shí)生物發(fā)布公告稱，在目標(biāo)審評日期前，該公司與合作伙伴Coherus都沒有收到FDA關(guān)于特瑞普利單抗BLA申請的回復(fù)信。君實(shí)生物表示，或受到新冠疫情相關(guān)的旅行限制，FDA無法進(jìn)行生產(chǎn)基地現(xiàn)場審核。

　　2022年7月14日，百濟(jì)神州發(fā)布公告顯示，FDA因新冠疫情相關(guān)的旅行限制，無法如期在中國完成所需的現(xiàn)場核查工作，因此將延長替雷利珠單抗針對ESCC適應(yīng)癥上市許可申請的審評時間。

　　在此背景下，也有藥企選擇繼續(xù)攻艱美國。2022年11月18日，復(fù)宏漢霖公告稱，將斯魯利單抗在美國商業(yè)化的獨(dú)家許可給了母公司復(fù)星集團(tuán)。

　　根據(jù)許可協(xié)議，復(fù)星集團(tuán)取得斯魯利單抗在美國的商業(yè)化權(quán)益，將支付復(fù)宏漢霖10億元人民幣的首付款、5000萬美元監(jiān)管里程碑款項(xiàng)以及后續(xù)不超過6.5億美元的銷售里程碑款。

　　同時，擁有PD-1產(chǎn)品的藥企也在關(guān)注其他國際市場。

　　百濟(jì)神州2022年中報顯示，在歐洲，替雷利珠單抗用于治療NSCLC以及二線治療ESCC的上市許可申請(MAA)已獲得歐洲藥品管理局(EMA)受理，目前正在審評中。替雷利珠單抗用于治療一線、二線非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和二線食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)的新藥上市申請已獲澳大利亞藥品監(jiān)督管理局(TGA)受理等。

　　2022年12月6日，康方生物宣布其獨(dú)立開發(fā)的全球首創(chuàng)PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西單抗的美國、加拿大、歐洲和日本權(quán)益授權(quán)給Summit Therapeutics公司?？偨灰捉痤~最高為50億美元，其中首付款為5億美元。

　　君實(shí)生物亦有所動作。2022年12月，君實(shí)生物授予Hikma特瑞普利單抗在約旦、沙特阿拉伯、阿聯(lián)酋等中東和北非地區(qū)共20個國家開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)占許可。

　　2023年3月，君實(shí)生物與康聯(lián)達(dá)生技(Rxilient Biotech)宣布將設(shè)立合資公司Excellmab(君實(shí)40%持股)在東南亞地區(qū)9個國家對特瑞普利單抗進(jìn)行合作開發(fā)和商業(yè)化。